A Roma viene ordinato sacerdote il 21 novembre 1969.

Studia anche alla Pontificia Università Gregoriana, conseguendovi la licenza in teologia, all’Università di Manchester, dove ottiene un master con una tesi su San Giovanni Fisher vescovo di Rochester, e alla Loyola University di Chicago, negli Stati Uniti.

A Liverpool è dapprima alla guida di un gruppo di sacerdoti incaricati della pastorale per i poveri, poi nel 1979 è nominato vice-cancelliere dell’arcidiocesi e, l’anno seguente, direttore dell’Upholland Northern Institute, che si occupa di educazione degli adulti e di formazione del clero. Nel 1984 viene scelto come segretario generale della Conferenza episcopale d’Inghilterra e Galles e nel 1989 diviene anche moderatore del comitato direttivo del Consiglio delle Chiese per la Gran Bretagna e l’Irlanda. Ricopre entrambi gli incarichi fino al 1996.

Nel frattempo, il 5 novembre 1991 è eletto da Giovanni Paolo II vescovo titolare di Othona e ausiliare di Westminster, e riceve l’ordinazione episcopale il 24 gennaio 1992 dal cardinale arcivescovo Basil Hume, che gli affida la cura pastorale della zona settentrionale di Londra.

A partire dal 1994 comincia a ricoprire vari incarichi nella Conferenza episcopale nazionale, soprattutto nei dipartimenti finanziari e dell’educazione, ed è membro della Commissione congiunta del Consiglio delle Conferenze Episcopali d’Europa (Ccee) e della Conferenza delle Chiese europee (protestante) oltre che vice presidente della Società biblica.

Dopo la morte del cardinale Hume, avvenuta il 17 giugno 1999, è per alcuni mesi amministratore dell’arcidiocesi di Westminster.

Il 15 febbraio 2000 Papa Wojtyła lo promuove arcivescovo metropolita di Birmingham, dove fa il suo ingresso il 29 marzo. L’anno successivo è nella direzione della Commissione cattolica per la protezione dei minori dagli abusi del clero. Nel frattempo partecipa a diversi Sinodi dei vescovi, compresi quelli per la vita consacrata (1994), per l’Oceania (1998) — dove rappresenta l’episcopato europeo — e per l’Europa (1999), del quale è segretario speciale. Nel 2005 commenta per la BBC le trasmissioni speciali realizzate in occasione della morte di Giovanni Paolo II e dell’elezione di Benedetto XVI. Nel 2008 è designato presidente della Commissione per l’educazione e la catechesi delle Conferenze episcopali d’Europa (Ccee).

Il 3 aprile 2009 Papa Ratzinger lo trasferisce a Westminster, come successore del cardinale Cormac Murphy-O’Connor. E subito dopo, il 30 aprile, viene eletto per acclamazione presidente della Conferenza episcopale d’Inghilterra e Galles. Il 21 maggio fa l’ingresso nella cattedrale del Preziosissimo Sangue di Nostro Signore Gesù Cristo.

Nel settembre 2010 accoglie Benedetto XVI in visita pastorale nel Regno Unito, contribuendo in modo decisivo al successo del viaggio internazionale. Dopo che Papa Ratzinger istituisce l’ordinariato personale di Nostra Signora di Walsingham per accogliere nella Chiesa cattolica fedeli provenienti dall’anglicanesimo, il 15 gennaio 2011 conferisce le prime ordinazioni sacerdotali ai tre ex vescovi anglicani Keith Newton, Andrew Burnham e John Broadhurst. Si impegna a mantenere buone relazioni con la Comunione anglicana e aderisce a iniziative comuni di preghiera e di solidarietà insieme con l’arcivescovo di Canterbury Rowan Williams e, dal marzo 2013, con il suo successore Justin Welby. Anche i leader delle altre religioni presenti a Londra trovano in lui un interlocutore sempre attento e partecipe.

Patrono di varie associazioni benefiche, tra cui The passage e The Cardinal Hume Centre, è stato insignito di numerosi riconoscimenti accademici. Il 16 dicembre 2013 Papa Francesco lo annovera tra i membri della Congregazione per i Vescovi e il 19 febbraio in quella per le Chiese Orientali.

Da Papa Francesco creato e pubblicato Cardinale nel Concistoro del 22 febbraio 2014, del Titolo del Santissimo Redentore e Sant’Alfonso in via Merulana.