Il Palazzo Apostolico al Laterano, fu residenza ufficiale dei sommi pontefici dalla prima metà del secolo IV fino al trasferimento in Avignone, deciso da Clemente V. La resi­denza lateranense, al rientro dei papi in Roma avvenuto con Gregorio XI (1371-1378), non era più agibile per cui il pontefice scelse di alloggiare nel Palazzo Apostolico cominciato a costruire sul colle Vaticano da Innocenzo XI (1198-1216) ed ampliato ed abbellito da Niccolò III (1277-1280).
Il Patriarchio, contava allora milleduecento anni circa, occupava quasi tutta l'area che dalla Scala Santa va all'Università Lateranense, e dall'Ospedale di S. Giovanni a gran parte della piazza.
 
Gli scavi di Sisto V (1585-1590) per la costruzione del nuovo palazzo cominciarono nel giugno 1585 -il pontefice era stato eletto il 24 aprile 1585- dalla cappella del Ss.mo Crocifisso verso il cortile vecchio fino alle stanze della sala dei Concili ed alla Loggia delle Benedizioni.Dallo scavo vennero fuori colonne, che furono portate a S. Maria Maggiore, monete d'oro con le immagini della Croce e di vari imperatori .
Domenico Fontana,che si occupò dei lavori, non si fermò davanti alla veneranda aula dei Concili, fatta affrescare da Bonifacio VIII a Giotto, nella quale si era confrontato il cristianesimo tardoantico e medievale fino al Concilio Lateranense V (1511-1513; 1515-1516).
Eppure almeno per la sua grandiosità meritava di essere risparmiata: misurava, secondo lo stesso Fontana, metri 75,35 di lunghezza e metri 20 di larghezza, il tetto era sostenuto da 22 incavallature e da dieci nicchioni cilindrici dal taglio classicistico derivato da quelli del Pantheon ma di proporzioni più slanciate.
 
Sisto V trasferì nel nuovo palazzo il Tribunale della Rota Romana, la Camera Apostolica e diede stanza ai cardinali. Paolo V lo destinò all’arciprete ed ai canonici lateranensi per uso abitazione. Urbano VIII lo convertì in ospedale. Innocenzo XII, dopo un grande restauro, lo donò all’ Ospizio Apostolico di S. Michele, Pio VII nel 1805 lo destinò in parte ad archivio, Gregorio XVI, nel 1838, vi fondò il Museo Gregoriano Lateranense. Giovanni XXIII, il 24 giugno 1962, vi trasferì gli uffici del Vicariato e Giovanni Paolo II vi ha collocato nel 1987 il Museo Storico Vaticano. Il nuovo palazzo, terminato nell'agosto 1589, è articolato su tre piani, ha l'altezza in armonia con quella delle nuove fabbriche a sei piani recentemente sorte nelle vicinanze, si ispira alle architetture di Do­nato d'Angelo detto Bramante (1444-1514) e di Baldassarre Peruzzi (1481-1536), ha quattro portoni dei quali tre si aprono sulla piazza ed uno introduce in basilica.
 
Il piano generale di decorazione del palazzo sistino fu ideato dal modenese Giovanni Guerra (1540-1618), e coordinato da Gaspare Guerra -fratello di Giovanni- mentre i disegni dei cicli decorativi si debbono a Cesare Nebbia, a Cesare Santarelli, Giovanni Battista Ricci (1550-1623), Baldassarre Croce (1558-1628) ed all'anversano Paolo Brill (1554-1626).
Il grande cortile interno quadrato, formato su quello di Palazzo Farnese ascrivibile a Michelangelo, ha pilastri con capitelli dorici e corinzi al pianoterra. Sul fianco basilicale la scala principale larga sette metri, è la più ampia di Roma.
 
Domenico Fontana costruì sulla fiancata settentrionale dell'Arcibasilica, al posto della Loggia delle Benedizioni e delle sale di Costantino e degli Apostoli, un portico con loggiato coperto collegato, secondo un disegno dello stesso Fontana del 1584, con il neo Palazzo Lateranense. Il travertino del nuovo loggiato fu prelevato dal teatro e dalla scala del Belvedere in Vaticano, fatto demolire da Sisto V per costruire l'edificio della Biblioteca Apostolica Vaticana.
Sisto V spese per la costruzione del nuovo Palazzo Apostolico 172.884 scudi d'oro. La somma, data la mole dei lavori, risulta abbastanza contenuta a motivo della gratuità dei materiali in gran parte approvvigionati dai monumenti classici e dallo stesso Patriarchio: blocchi di travertino e di peperino provennero dal Settizonio, allora in demolizione.