A presença de uma comunidade monástica remonta ao papado de Gregório I, Magno (590-604).

Foi o papa Gregório II quem constituiu de maneira estável a comunidade beneditina que existe até hoje.

Ela foi reformada por Odon de Cluny em 936: o abade assumiu então o nome de “abbas et rector Sancti Pauli”.

O mais célebre de seus abades foi o monge Hildebrando de Soana, o qual, depois de ter trabalhado na renovação da Basílica e da vida de seu mosteiro, foi eleito Papa com o nome de Gregório VII (1073-1085) e empreendeu a reforma da Igreja que passou a ser chamada reforma gregoriana.

A abadia viu-se a partir daí à frente de um amplo patrimônio feudal.

Conheceria períodos de grande esplendor espiritual, mas também horas negras, até o confisco de seus bens, em 1870; os monges, todavia, mesmo nessa circunstância, não abandonariam sua tarefa junto ao túmulo do Apóstolo.

A atividade monástica foi retomada, com vigor, já antes do início do século XX, dedicando-se de maneira particular ao ministério da Penitência e à obra da unidade dos cristãos.

Foi nesse local que, em 25 de janeiro de 1959, o papa João XXIII anunciou a convocação do Concílio Vaticano II.

Sua biblioteca antiga possui mais de 10 mil volumes do século XV ao século XVII (com edições de São Mauro e de Bolland), enquanto a moderna é dotada de mais de 100 mil livros.