É o período das grandes invasões; os papas continuam a trabalhar: Leão Magno (440-461) manda recobrir os mosaicos do Arco do Triunfo^[1], reconstruir o teto incendiado, para depois dar início à longa série dos papas da história, retratados em grandes medalhões em mosaico^[2], os quais formarão um alto friso ao redor do transepto e da nave.

O papa Símaco (498-514) reforma a abside e constrói habitacula para os peregrinos mais pobres.

É a Gregório II (715-731) que se deve a presença estável dos monges beneditinos junto ao túmulo do Apóstolo.

E Leão III (795-816) deposita a primeira laje de mármore, depois do terremoto de 801.

1) Este mosaico está ligado à escola dos mosaicistas venezianos da Basílica de São Marcos. No centro, o Cristo abençoante bizantino está cercado por dois anjos e pelos 24 anciãos do Apocalipse. No registro inferior encontram-se os apóstolos Pedro e Paulo; este último parece indicar seu túmulo, 15 m abaixo. Várias vezes retocado e restaurado, esse mosaico foi posto de volta em seu lugar em 1853, depois do incêndio.
  
2) Esta série papal testemunha de maneira extraordinária o “primado reconhecido pelos fiéis de todos os lugares à grandíssima Igreja constituída em Roma pelos gloriosos apóstolos Pedro e Paulo”, como escrevia Santo Irineu no século II. Depois do incêndio de 1823, Gregório IX mandará reproduzir essa série papal única no mundo, que distingue esta basílica. Os velhos medalhões que restaram estão conservados no mosteiro.