Es ist die Zeit der großen Invasionen; die Päpste fahren mit den Baumaßnahmen fort: Leo der Große (440-461) lässt den Triumphbogen mit Mosaiken verkleiden und das abgebrannte Dach erneuern, um dann mit der langen Reihe der amtierenden Päpste zu beginnen, die in großen Medaillons in Gestalt eines Mosaiks dargestellt sind [2] und einen oben am Querschiff und dem Mittelschiff entlanglaufenden Fries bilden werden.

Papst Symmachus (498-514) gestaltet die Apsis um und baut habitacula für die Ärmsten unter den Pilgern.

Auf Gregor II. (715-731) geht die langfristige Ansiedlung von Benediktinermönchen nahe des Apostelgrabes zurück.

Leo III. (795-816) lässt die erste Marmorplatte nach dem Erdbeben von 801 legen.

1) Dieses Mosaik geht auf die gleiche Schule wie diejenige der venezianischen Mosaizisten von St. Markus zurück. Der segnende byzantinische Christus in der Mitte ist von zwei Engeln und den 24 Ältesten der Offenbarung umgeben. Im unteren Abschnitt befinden sich die Apostel Petrus und Paulus; letzterer scheint auf das 15 m darunter liegende Grab zu weisen. Mehrmals ausgebessert und restauriert, ist das Mosaik 1853 nach dem Brand wieder an der ursprünglichen Stelle angebracht worden.
  
2) Diese Papstserie zeigt in außergewöhnlicher Weise die „Suprematie, die von den Gläubigen aller Orten der großen, von den ehrwürdigen heiligen Aposteln Petrus und Paulus in Rom errichteten Kirche zugestanden wird“, wie der heilige Irenäus im 2. Jahrhundert schrieb. Nach dem Brand von 1823 lässt Gregor IX. diesen in der Welt einzigartigen Papstfries, der diese Basilika auszeichnet, nachbilden. Die alten, noch erhaltenen Medaillons werden im Kloster aufbewahrt.